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http://www.medicalnewstoday.com/medicalnews.php?newsid=56867&nfid=rssfeeds
Bone Metastasis In Mice Halted By 'Trojan Horse' Agent骨への転移が”トロイの木馬”エージェントで停止（マウスで実験）MainAgent
Main Category: Bones / Orthopaedics NewsArticle
Date: 21 Nov 2006 - 22:00pm (PST)新たに発見された血管をターゲットにしたエージェントが骨の腫瘍の成長を止めた。（マウス、５０％）この方法で、ガンの転移が始まる骨の腫瘍の成長の治療、阻止が可能ではないかという。この研究はVEGF121/rGelの前立腺がんの骨への転移阻止（マウスでの実験）が目的だが、肺、骨髄腫、腎臓の様な骨のガン成長阻止に利用が可能と考えられている。A(PST)
最新型の血管をターゲットとしたエージェントが完全に骨の腫瘍を抑止することが、マウスを使った実験で明らかになった。トロイの木馬エージェントが骨の中の特別な細胞が他の骨材を浸食するのを阻止した.
この研究ではVEGF121/rGelがマウスの骨で人間の前立腺がん細胞の成長を停止させる能力をテストしたが、研究者によると、骨の中での他のガン例えば胸、複数の骨髄腫、肺及び腎臓の細胞内のガンの成長を抑止する可能性があると言う。
多くの腫瘍が骨を浸食するのは同じ形をとり、この研究で以下のことが想定できる。すなわち腫瘍の型に関係なくこのプロセスを停止させることができると。
この研究は同時に次の重要な事実、すなわち骨の内部での血管内皮成長要素？(VEGF)の成長の役割を明らかにした。
骨を正常に維持する上で、osteoclastsとして知られる細胞の活動とosteoblastsと言う細胞の活動の間にバランスが存在する。
既に骨への転移をする腫瘍細胞はVEGFを放出することが明らかになっているが、この蛋白質が骨の維持を妨げているのか、それとも初期のガンに栄養を供給するため血管成長を促進するのかがこれまで不明であった。
そのため、VEGF121/rGelを使って実験を行った。
この研究では人間の前立腺がん細胞を実験用マウスの脚の骨髄に直接、移植した。ちなみに、前立腺がん細胞は容易に骨に転移する。
治療を受けたマウスの半数は骨の腫瘍を発生することは無かったという。
さらに、VEGF121/rGelが劇的に脚の骨の食骨細胞を減少させ、更に研究の結果，以下のことが明らかとなった。すなわち、前食骨細胞様細胞でmonocytesと言われるものがレセプターのFlt-1を示したが，これはガン細胞が隠し持っているVEGF蛋白質にまとわりつくためである。
VEGFを含む成熟要素(maturation factors)で活性化されると、前食骨細胞は成熟した食骨細胞に分化し、骨の組織を噛み砕き、腫瘍に成長のための空間を提供した。成熟した食骨細胞それ自体はFlt-1レセプターをしめすことはない。
研究者によるとVEGF121/rGel エージェントは未成熟の細胞にFlt-1レセプターを経由して侵入し、それを破壊し、腫瘍の成長を阻止したのだと言う。
これは、我々にとり、驚きであったと研究者は言う。すなわちこれらの細胞が破壊されるとは全く考えていなかった。その理由は、以前の実験で、前食骨細胞上に表示されない別の細胞表面レセプターに侵入してVEGF121/rGelが血管を破壊しているからである。
従って，骨の中でVEGF121/rGelは２つの異なるVEGFレセプターを通じて働いている可能性があると言う。これはガン成長に必要な骨の破壊を阻止し、転移した腫瘍にいたる血管の成長を抑止するのかもしれない。
このように血管内と骨の細胞内の異なる細胞レセプターに関するVEGFをターゲットとした研究は貴重な成果で、臨床的にこれはガン治療だけでなく他の骨の異常についても大きな意味を持つという。
すくなくとも、この研究は体内でVEGFがどのように機能するか、またそれが骨の改造にどのように関わるかについての理解を深めるのに多いに役立つという。VEGF121/rGelの臨床試験は近く始まる予定。
A novel vascular targeting agent completely prevented the development of bone tumors in 50 percent of the mice tested in a preclinical study, providing early evidence that it could treat, or thwart, growth of tumors in bone, a common destination for a number of cancers when they start to spread.
Researchers at The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center reported in the journal Cancer Research that this "Trojan Horse" agent, VEGF121/rGel, stopped specialized cells within the bone from chewing up other bone material to make room for the implanted tumor to grow.
Although this study tested the ability of VEGF121/rGel to halt the growth of human prostate cancer cells in the bones of mice, investigators say it likely could help prevent the growth of other cancers in bones such as breast, multiple myeloma, lung and renal cell.
"Many tumors invade bone in the same way, so these findings suggest it may be possible to shut down this process regardless of the tumor type," says the study's lead author, Michael G. Rosenblum, Ph.D., professor in the Department of Experimental Therapeutics. "If that could be done - and we are a long way from determining if it is possible - we may be able to offer the first treatment that specifically targets bone metastasis."
The study also revealed critical information about the role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the development of tumors in bone, says Rosenblum. VEGF is a signaling protein involved in the creation of new blood vessels, but in this study the researchers found that it plays a surprising role in the remodeling of bone tissue.
In the normal maintenance of bones, a balance exists between activity of cells known as osteoclasts, which break down and resorb bone matrix, and osteoblasts, which form new bone. Researchers know that tumor cells that metastasize to bones release VEGF, but what they did not know is whether the protein interrupted bone maintenance or promoted growth of blood vessels to feed the neophyte cancer, Rosenblum said
To find out, Rosenblum designed an experiment with VEGF121/rGel, an agent he and his colleagues began to develop several years ago. They created the drug by fusing the smallest of VEGF proteins (VEGF 121) to a genetically engineered toxin, gelonin, derived from a plant that grows wild in India, and used bacteria to produce the fusion protein. The agent is designed to enter new blood vessel cells in tumors through expressed VEGF receptors and, once inside, the "Trojan Horse" toxin destroys the cell, disrupting the ability of tumors to form blood vessels to supply the nutrients they need to grow. Animal studies previously conducted by the researchers have shown that the protein can selectively destroy blood vessels feeding human solid tumors.
In this study, investigators implanted human prostate cancer cells, which are highly metastatic to bone, directly into the leg bone marrow of experimental mice in order to simulate a bone metastasis. A week later, they treated the animals with five staggered doses of VEGF121/rGel delivered through intravenous injections.
Half of the treated mice did not develop any bone tumors, Rosenblum says. "There was no evidence of cancer growth," he says, adding, "We don't know why the treatment didn't work in the other half of the mice, but we may have started therapy too late."
Rosenblum and his research team then found that VEGF121/rGel dramatically reduced the number of osteoclast cells in the leg bones and further research demonstrated that pre-osteoclast like cells, known as monocytes, had been expressing a receptor, Flt-1, designed to latch on to the VEGF protein secreted by cancer cells.
Thus, in the bone, VEGF121/rGel may be working through two different VEGF receptors. It stops the bone destruction needed for the cancer to grow and may inhibit blood vessel growth to the metastasized tumor, Rosenblum says.
Bone Metastasis In Mice Halted By 'Trojan Horse' Agent骨への転移が”トロイの木馬”エージェントで停止（マウスで実験）MainAgent
Main Category: Bones / Orthopaedics NewsArticle
Date: 21 Nov 2006 - 22:00pm (PST)新たに発見された血管をターゲットにしたエージェントが骨の腫瘍の成長を止めた。（マウス、５０％）この方法で、ガンの転移が始まる骨の腫瘍の成長の治療、阻止が可能ではないかという。この研究はVEGF121/rGelの前立腺がんの骨への転移阻止（マウスでの実験）が目的だが、肺、骨髄腫、腎臓の様な骨のガン成長阻止に利用が可能と考えられている。A(PST)
最新型の血管をターゲットとしたエージェントが完全に骨の腫瘍を抑止することが、マウスを使った実験で明らかになった。トロイの木馬エージェントが骨の中の特別な細胞が他の骨材を浸食するのを阻止した.
この研究ではVEGF121/rGelがマウスの骨で人間の前立腺がん細胞の成長を停止させる能力をテストしたが、研究者によると、骨の中での他のガン例えば胸、複数の骨髄腫、肺及び腎臓の細胞内のガンの成長を抑止する可能性があると言う。
多くの腫瘍が骨を浸食するのは同じ形をとり、この研究で以下のことが想定できる。すなわち腫瘍の型に関係なくこのプロセスを停止させることができると。
この研究は同時に次の重要な事実、すなわち骨の内部での血管内皮成長要素？(VEGF)の成長の役割を明らかにした。
骨を正常に維持する上で、osteoclastsとして知られる細胞の活動とosteoblastsと言う細胞の活動の間にバランスが存在する。
既に骨への転移をする腫瘍細胞はVEGFを放出することが明らかになっているが、この蛋白質が骨の維持を妨げているのか、それとも初期のガンに栄養を供給するため血管成長を促進するのかがこれまで不明であった。
そのため、VEGF121/rGelを使って実験を行った。
この研究では人間の前立腺がん細胞を実験用マウスの脚の骨髄に直接、移植した。ちなみに、前立腺がん細胞は容易に骨に転移する。
治療を受けたマウスの半数は骨の腫瘍を発生することは無かったという。
さらに、VEGF121/rGelが劇的に脚の骨の食骨細胞を減少させ、更に研究の結果，以下のことが明らかとなった。すなわち、前食骨細胞様細胞でmonocytesと言われるものがレセプターのFlt-1を示したが，これはガン細胞が隠し持っているVEGF蛋白質にまとわりつくためである。
VEGFを含む成熟要素(maturation factors)で活性化されると、前食骨細胞は成熟した食骨細胞に分化し、骨の組織を噛み砕き、腫瘍に成長のための空間を提供した。成熟した食骨細胞それ自体はFlt-1レセプターをしめすことはない。
研究者によるとVEGF121/rGel エージェントは未成熟の細胞にFlt-1レセプターを経由して侵入し、それを破壊し、腫瘍の成長を阻止したのだと言う。
これは、我々にとり、驚きであったと研究者は言う。すなわちこれらの細胞が破壊されるとは全く考えていなかった。その理由は、以前の実験で、前食骨細胞上に表示されない別の細胞表面レセプターに侵入してVEGF121/rGelが血管を破壊しているからである。
従って，骨の中でVEGF121/rGelは２つの異なるVEGFレセプターを通じて働いている可能性があると言う。これはガン成長に必要な骨の破壊を阻止し、転移した腫瘍にいたる血管の成長を抑止するのかもしれない。
このように血管内と骨の細胞内の異なる細胞レセプターに関するVEGFをターゲットとした研究は貴重な成果で、臨床的にこれはガン治療だけでなく他の骨の異常についても大きな意味を持つという。
すくなくとも、この研究は体内でVEGFがどのように機能するか、またそれが骨の改造にどのように関わるかについての理解を深めるのに多いに役立つという。VEGF121/rGelの臨床試験は近く始まる予定。
A novel vascular targeting agent completely prevented the development of bone tumors in 50 percent of the mice tested in a preclinical study, providing early evidence that it could treat, or thwart, growth of tumors in bone, a common destination for a number of cancers when they start to spread.
Researchers at The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center reported in the journal Cancer Research that this "Trojan Horse" agent, VEGF121/rGel, stopped specialized cells within the bone from chewing up other bone material to make room for the implanted tumor to grow.
Although this study tested the ability of VEGF121/rGel to halt the growth of human prostate cancer cells in the bones of mice, investigators say it likely could help prevent the growth of other cancers in bones such as breast, multiple myeloma, lung and renal cell.
"Many tumors invade bone in the same way, so these findings suggest it may be possible to shut down this process regardless of the tumor type," says the study's lead author, Michael G. Rosenblum, Ph.D., professor in the Department of Experimental Therapeutics. "If that could be done - and we are a long way from determining if it is possible - we may be able to offer the first treatment that specifically targets bone metastasis."
The study also revealed critical information about the role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the development of tumors in bone, says Rosenblum. VEGF is a signaling protein involved in the creation of new blood vessels, but in this study the researchers found that it plays a surprising role in the remodeling of bone tissue.
In the normal maintenance of bones, a balance exists between activity of cells known as osteoclasts, which break down and resorb bone matrix, and osteoblasts, which form new bone. Researchers know that tumor cells that metastasize to bones release VEGF, but what they did not know is whether the protein interrupted bone maintenance or promoted growth of blood vessels to feed the neophyte cancer, Rosenblum said
To find out, Rosenblum designed an experiment with VEGF121/rGel, an agent he and his colleagues began to develop several years ago. They created the drug by fusing the smallest of VEGF proteins (VEGF 121) to a genetically engineered toxin, gelonin, derived from a plant that grows wild in India, and used bacteria to produce the fusion protein. The agent is designed to enter new blood vessel cells in tumors through expressed VEGF receptors and, once inside, the "Trojan Horse" toxin destroys the cell, disrupting the ability of tumors to form blood vessels to supply the nutrients they need to grow. Animal studies previously conducted by the researchers have shown that the protein can selectively destroy blood vessels feeding human solid tumors.
In this study, investigators implanted human prostate cancer cells, which are highly metastatic to bone, directly into the leg bone marrow of experimental mice in order to simulate a bone metastasis. A week later, they treated the animals with five staggered doses of VEGF121/rGel delivered through intravenous injections.
Half of the treated mice did not develop any bone tumors, Rosenblum says. "There was no evidence of cancer growth," he says, adding, "We don't know why the treatment didn't work in the other half of the mice, but we may have started therapy too late."
Rosenblum and his research team then found that VEGF121/rGel dramatically reduced the number of osteoclast cells in the leg bones and further research demonstrated that pre-osteoclast like cells, known as monocytes, had been expressing a receptor, Flt-1, designed to latch on to the VEGF protein secreted by cancer cells.
Thus, in the bone, VEGF121/rGel may be working through two different VEGF receptors. It stops the bone destruction needed for the cancer to grow and may inhibit blood vessel growth to the metastasized tumor, Rosenblum says.
